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Polymorphismen von CYP 2C19 und Medikamente nach Herzinfarkt, Schlaganfall o.ä.

Clopidogrel ist zugelassen zur Prävention von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit sowie in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom.

Clopidogrel ist ein Prodrug, das in der Leber in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Bei der Umwandlung spielt Cytochrom P 450 2C19 (CYP 2C19) eine wichtige Rolle.

Es konnte gezeigt werden, dass genetische Varianten, die mit einer Funktionslosigkeit des Enzyms einhergehen, zu einer erhöhten Rate von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten nach Myokardinfarkt führen, die mit Clopidogrel behandelt werden.

Die Aktivität von CYP 2C19 und damit die Umwandlung von Clopidogrel kann aber auch durch gleichzeitig eingenommene Protonenpumpeninhibitoren (PPI) gehemmt werden.

Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung konnte jetzt in einer kanadischen Fall-Kontroll-Studie sowie in einer retrospektiven Kohortenstudie aus den USA gezeigt werden. Bei Patienten, die nach einem akuten Koronarsyndrom mit Clopidogrel behandelt wurden, war das Risiko für ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis erhöht, wenn gleichzeitig ein PPI eingenommen wurde. Nicht erhöht war das Risiko in der kanadischen Studie bei Patienten, die Pantoprazol erhielten. Dies kann darauf zurückgeführt werden, dass Pantoprazol als einziger PPI keinen hemmenden Einfluss auf die Aktivität von CYP 2C19 hat.

Kompletter Text: http://www.akdae.de/20/55/Archiv/2009/20090424.pdf

Hier noch etwas zur CYP 2C19 aus dem Labor Klein Martinsried:

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Cytochrom P-450 2C19 (CYP2C19)

OMIM-Nummer: 124030,

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Enzym CYP2C19 ist am oxidativen Metabolismus einer Reihe von Arzneistoffen beteiligt und fungiert auch als alternativer Stoffwechselweg für CYP2D6-Substrate. Substrate von CYP2C19 sind neben Antidepressiva und Neuroleptika auch Protonenpumpen-Inhibitoren. Verschiedene genetische Varianten führen zu einem Verlust, einer Einschränkung oder einer Erhöhung der Enzymaktivität. Das CYP2C19*2-Allel ist mit einer Häufigkeit von ca. 5% das häufigste Allel in der kaukasischen Bevölkerung, das mit einer herabgesetzten Enzymaktivität assoziiert ist. Das CYP2C19*17-Allel hingegen ist mit einer erhöhten Aktivität assoziiert und wird bei ca. 20% der kaukasischen Bevölkerung gefunden.


Auswahl von Wirkstoffen, die einem differentiellen Metabolismus durch CYP2C19-Varianten unterliegen

Anmerkung von mir: Die Graphik wird hier leider nicht dargestellt

Für einige Antidepressiva gibt es bereits Empfehlungen zur Dosisanpassungen auf Basis des Metabolisierertyps (Kirchheiner et al, Mol Psychiatry 9:442, 2004).

Indikation

Arzneimittelunverträglichkeiten oder mangelnde Arzneimittelwirkung unklarer Genese.


Anforderung

Langsamer Metabolisierertyp (PM):

CYP2C19 - Stufe I: CYP2C19*2 (m1), humangenetisches Gutachten

CYP2C19 - Stufe II: Mutationsanalyse Exon 1-5, 9 CYP2C19 *2 - 12,*14 - 16,*19, humangenetisches Gutachten

Ultraschneller Metabolisierertyp (UM):

CYP2C19 - Stufe I: CYP2C19*17 (UM), humangenetisches Gutachten



Hinweis: Bitte vermerken Sie auf der Anforderung, welche Medikamentenkombination eingenommen wurde und welcher Art die Unverträglichkeit war. Bitte verwenden Sie daher neben dem Ü-Schein Muster 6 zusätzlich unseren blauen Untersuchungsauftrag “Pharmakogenetik”, welchen Sie unter Tel. 089-895578-0 kostenlos anfordern oder aus dem Internet unter http://www.medizinische-genetik.de herunterladen können.


Material

1 ml EDTA-Blut


Methode

Aus einer Blutprobe wird genomische DNA isoliert und stufenweise die betroffenen Abschnitte des CYP2C19-Gens amplifiziert. Der Nachweis von Mutationen oder Polymorphismen erfolgt durch direkte DNA-Sequenzanalyse der Amplifikationsprodukte.


Dauer der Untersuchung

2-4 Wochen nach Probeneingang, je nach Fragestellung


Kosten

Die Abrechnung der Untersuchung erfolgt für gesetzlich Versicherte nach Kapitel 11 des EBM2000+ (Ziffern 11230 - 11322) und ist nur über den gelben Ü-Schein Muster 6 (Auftragsleistung) abrechenbar. Humangenetische Untersuchungen aus dem Kapitel 11 sind nicht budgetiert.

Bei privat Versicherten erfolgt die Abrechnung nach Kapitel M III (Ziffern 3920 - 3926) bzw. N III der GOÄ (Ziffern 4870 - 4873). Die Zahl der abgerechneten Sonden oder Reaktionen richtet sich im Einzelfall nach der jeweiligen Fragestellung. Für die häufigsten Standarduntersuchungen können Sie telefonisch unter (089) 895578-0 oder per Email unter info@medizinische-genetik.de eine aktuelle Preisliste anfordern.

Stand: Oktober 2006

Literatur

Rudberg et al, Clin Pharmacol Ther 83:322-7 (2008)/ Sim et al, Clin Pharm Ther 79:103 (2006) / Kirchheiner et al, Mol Psychiatry 9:442 (2004)/ Kirchheiner et al, Acta Psychiatr Scand 104:173 (2001)